一种新型PPARγ 化合物GVS-12 的合成

0 引言

噻唑烷酮类化合物（Thiazolidinediones，TZDs）如罗格列酮（Rosiglitazone），被认为是是能够激活核受体过氧化物酶增殖体受体-γ（Peroxosomal Proliferator Activated Receptor γ，PPARγ）。罗格列酮具有改善胰岛素抵抗、降低转氨酶和改善脂质代谢的作用，但长期使用TZDs 会有体重增加、体液潴留、心血管不良反应等副作用[1-2]。我们团队根据罗格列酮和PPARγ 调控剂SR1664 的结构特点，规避产生副作用的结合位点，通过酰胺化和苄基化合成化合物。

1 材料与方法

1.1 仪器。Prominence UFLC + LCMS-2020 液相色谱质谱联用仪（日本Shimadzu 岛津有限公司）XS105DU 电子天平（瑞士METTLER TOLEDO 梅特勒托利有限公司）；GENEX 单道可调移液器（上海宝予德科学仪器有限公司）；Medium-S800UVF 实验室纯水系统（上海和泰仪器有限公司）。

1.2 试剂。所有化学品和溶剂（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）均为试剂级，并在使用前通过标准方法纯化。

1.3 合成路线。合成路线如图1 所示。

图1 GVS-12 的合成路径。

1.3.1 4-苯甲酸甲酯-（4-三氟甲基）苯甲醚③的合成：在0℃条件下将氢化钠（Hydride，NaH，6.29g，12mmol）逐份加入到在干燥N，N-二甲基甲酰胺（Dimethylformamide，DMF，10 mL）中搅拌的4-羟基苯甲酸甲酯①（1.52 g，10 mmol）溶液中。在0℃条件下搅拌30 分钟后，加入1-溴甲基-4-三氟甲基苯②（2.40 g，10 mmol），在室温下搅拌24 小时。此后将反应混合物冷却至室温，倒入H2O（100 mL）中并用乙酸乙酯（Ethyl acetate，EtOAc，100 mL）萃取。用无水硫酸钠（Anhydrous sodium sulfate，Na2SO4）干燥有机相。当减压蒸发溶剂时，使用EtOAc /石油醚（1 : 9）在硅胶柱上纯化粗产物，得到白色固体纯化物4-苯甲酸甲酯-（4-三氟甲基）苯甲醚③（2.48g，80%）[3]。

LC-MS（ESI）：m / z 309[M-H]-。

1.3.2 4-苯甲酸-（4-三氟甲基）苯甲醚④的合成：在50℃下将纯化物3（1.55g，5mmol）与5 mL 氢氧化钠（Sodium hydroxide，NaOH，4mol）的四氢呋喃（Tetrahydrofuran，THF，20 mL）悬浮液一同搅拌直至耗尽。使其达到室温，加入氯化氢（Hydrogen Chloride，HCl，2 mol）至溶液的pH 达到3.0，然后用EtOAc（50 mL）萃取并用饱和氯化钠溶液（Sodium chloride，NaCl）洗涤。将合并的有机相用无水Na2SO4 干燥。在减压下蒸发溶剂后，将粗产物在硅胶柱上纯化，得到白色固体产物4-苯甲酸-（4-三氟甲基）苯甲醚④（1.33 g，90%）。

LC-MS（ESI）：m / z 295[M-H]-。

1.3.3 GVS-12 的合成：在0℃下，分别向产物④（1.48g，5.0mol）的干燥DMF（20 mL）溶液中添加二甲氨基吡啶（Dimethylaminopyridine，DMAP，1.22g，10mol）和苯并三唑-1-羟甲基三（二甲胺）六氟磷酸铵（Benzotriazol-1-y l o x y t r i s（d i m e t h y l a m i n o）p h o s p h o n i u m hexafluorophosphate，BOP，4.42 g，10 mol）。搅拌0.5小时后，加入呋喃-2-甲酰胺⑤（0.49 g，5.0 mmol），搅拌反应，直至所有原料消失。然后将混合物倒入10%HCl 水溶液中。将水相用EtOAc 萃取两次，合并有机相，并将其用无水Na2SO4 干燥并真空浓缩。在硅胶柱上纯化最终产物GVS-12（1.70g，98%），为白色固体[4-5]。

1H NMR（400MHz，氯仿-d）δ（m，2H），7.65（d，J = 8.0Hz，2H），（m，2H），7.37（dd，J = 1.9，0.9）Hz，1H），（m，2H），（m，2H），6.29（dq，J = 3.4，0.8Hz，1H），5.16（s，2H），（m，2H）。LC-MS（ESI）：m / z 376[M + H]+。

2 结果

通过酰胺化和苄基化两步反应所得到的化合物产率和纯度较高。

3 结论

化合物GVS-12 的合成原料简单易得，终产物产率、纯度高。

4 讨论

我们结合了罗格列酮以及新型PPARγ 调控剂SR1664的结构特点，并且根据它们与PPARγLBD 晶体复合物作用形式，规避产生副作用的结合位点，设计合成具有全新母核的化合物GVS-12，为后期顺利开展全面的动物活性、毒理、药代等临床前评价提供保障[6-8]。

[1] Ahmadian M,Suh J M,Hah N,et al.PPAR gamma signaling and metabolism:the good,the bad and the future[J].Nat Med,2013,19(5):557-566.

[2] Kung J,Henry R safety[J].Expert Opin Drug Saf,2012,11(4):565-579.

[3] 于然,周艳丽,环奕,等.一类新型的四氢异喹啉类PPARα/γ受体激动剂的设计、合成与活性研究[J].药学学报,2011(3):311-316.

[4] 薛阳,刘兰祥,叶清泉,等.新型降糖药用化合物甘氨酸衍生物的合成及其对PPARs 的作用研究[J].解放军药学学报,2009,25(1):5-10.

[5] 罗焕.新型PPARα/γ双重受体激动剂的设计与合成[D].四川大学,2004.

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