两类含有吡唑酮或吲哚酮结构的色满衍生物的合
醛和酮是两类重要的有机化合物，其分子结构中均含有羰基官能团，由于C＝O 高度极化，其碳原子易受亲核试剂进攻，氧原子易受亲电试剂进攻。因为醛和酮具有不同的分子结构，当醛或酮发生亲核加成反应时，二者的反应活性具有明显差别[1]。由于酮较醛的羰基碳原子上多连有一个烷基(芳基)碳原子，而烷基(芳基)与氢原子相比是给电子基团(如图1 所示)，故酮羰基的电子云密度较醛羰基更加密集，当与亲核试剂发生加成反应时，酮羰基的反应活性比醛低。同时烃基(芳基)的体积也明显比氢原子大，使得酮羰基的空间位阻更大一些，进一步降低了酮类化合物的反应活性。
图1 醛和酮的反应活性比较
由此可见，不论是电子效应还是体积效应的影响，酮的反应活性均低于醛[2,3]。基础有机化学理论指出，如果一个分子中既有醛基又有酮羰基，当发生亲核加成-消除反应时，分子中的醛基将优先发生反应，如果反应要求酮羰基发生反应而醛基保持不变，则必须先保护醛基，然后使酮羰基发生反应，反应完成以后再脱除醛基的保护基，即“保护-反应-脱保护”的反应过程[4,5]，整个过程需要三步反应完成。如何能够开发新的合成路径，减少反应步骤，提高反应效率始终是有机化学家追求的目标。
色酮是一类广泛存在于自然界中的天然产物，具有抗炎、抗病毒、抗氧化等生物活性[6,7]，其核心骨架含有苯并吡喃结构。色酮-3-甲醛1 是合成色酮衍生物的常用原料，该化合物分子结构中同时含有酮羰基和醛基，本实验以四氢吡咯为催化剂，利用色酮-3-甲醛1 与2,4-二氢-3-甲基-1-苯基-5 吡唑酮2 或N-叔丁氧羰基-2-吲哚酮2’发生缩合反应，分别合成含有吡唑酮或吲哚酮结构的色满衍生物3 或3’ (图2)。本实验操作步骤简单，所使用的化学原料和试剂便宜易得，实验安全性高，非常适合本科生的综合有机合成实验教学，有利于帮助学生理解有机化合物不同官能团反应的化学选择性。通过本实验，不仅可以提高学生的综合实验操作技能，而且能够使学生接触到前沿的科学研究，激发学生对科学研究的兴趣，培养学生的创新能力。
图2 色酮醛与两类亲核试剂发生缩合反应
1 实验目的
(1) 学习文献检索方法，通过查阅文献了解色酮和色满衍生物的生物及药物活性，掌握相关化合物的合成方法；
(2) 熟悉加成-消除反应原理，掌握色满衍生物的制备方法；
(3) 掌握薄层色谱监测反应与柱色谱分离的实验操作；
(4) 掌握核磁共振仪、高效液相色谱仪和高分辨质谱仪等仪器的原理、基本操作和相应的谱图分析。
2 实验方案
首先以邻羟基苯乙酮为原料，在N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷作用下发生Vilsmeier-Haack 反应得到色酮-3-甲醛1，然后利用乙酰乙酸乙酯与苯肼发生环化反应得到化合物2，进一步将2-吲哚酮氨基进行叔丁氧羰基保护制备得到化合物2’，然后分别利用色酮-3-甲醛1 与化合物2 或2’在四氢吡咯催化下反应分别得到酮羰基缩合产物3 和3’ (图3)。反应过程中可以控制色酮-3-甲醛1 中酮羰基位置发生缩合反应，而醛基不发生反应，实现反应的化学选择性控制。
图3 色满衍生物合成方案
3 仪器和试剂
仪器：核磁共振仪(Bruker AV 400 (400 MHz) spectrometer，CDCl3为溶剂，TMS 为内标)，高分辨质谱：Varian 7.0 型傅里叶变换离子回旋共振质谱仪(ESI-HRMS)，高效液相色谱仪(HPLC)：Shimadzu LC-20A Prominence，熔点仪：JH30 全自动熔点仪。
试剂：邻羟基苯乙酮(化学纯)，三氯氧磷(化学纯)，N,N-二甲基甲酰胺(分析纯)，乙酸乙酯(分析纯)，氯化钠(化学纯)，无水硫酸钠(化学纯)，二氯甲烷(分析纯)，正己烷(分析纯)，2-吲哚酮(化学纯)，二碳酸二叔丁酯(化学纯)，碳酸钾(化学纯)，四氢呋喃(分析纯)，石油醚(分析纯)，四氢吡咯(化学纯)，无水乙醇(分析纯)，乙酰乙酸乙酯(化学纯)，苯肼(化学纯)，乙酸(分析纯)。
4 实验步骤
4.1 色酮-3-甲醛(1)的合成
取100 mL 圆底烧瓶，向其中加入10 mL N,N-二甲基甲酰胺，将体系转至冰水浴冷却后用恒压滴液漏斗逐滴加入三氯氧磷(3.8 mL, 40 mmol)，滴加完毕后将体系转至室温搅拌20 min，然后再将体系加热至55 °C 搅拌30 min。将上述体系转至冰水浴冷却，待体系冷却后逐滴加入含有邻羟基苯乙酮(1.2 mL, 10 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.2 mL)溶液，滴加结束后将体系转至室温搅拌30 min，然后再将体系加热至55 °C 搅拌2 h。反应结束后将反应体系转移至冰水浴中，加入乙酸乙酯(20 mL)稀释，再加入饱和食盐水(20 mL)，然后利用乙酸乙酯萃取反应体系(3 × 25 mL)，合并有机相，分别用饱和食盐水(25 mL)和水(40 mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，然后利用旋转蒸发仪除去溶剂，将所得固体重结晶(V二氯甲烷: V正己烷= 1 : 2)，得到土黄色固体1.19 g，产率68%。
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