盐酸地芬尼多有关物质的研究
盐酸地芬尼多(Difenidol hydrochloride)中文化学名为1,1-二苯基-4-(1-哌啶基)-1-丁醇盐酸盐。该药于1946年首次合成，1967年美国获批，商品名为 VONTROL。是临床常用的抗晕止吐药，用于治疗高血压、美尼尔氏综合征等引起的眩晕症，口服吸收迅速，疗效确切[1]。其作用机制主要是改善椎底动脉供血，调节前庭系统功能，抑制呕吐中枢，达到抗眩晕及镇吐效果[2]。
目前合成盐酸地芬尼多主要有以下路线：
1)以4-溴-丁酸乙酯、哌啶、溴苯为起始物料，经缩合、格氏、成盐反应得到盐酸地芬尼多[3]；该合成路线物料廉价易得，储存方便，实验操作简单，但是使用了毒性较大的溴苯，不适宜工业化的生产。
Figure 1 盐酸地芬尼多的合成路线1
2)以二苯甲酮，3-氯丙烯、哌啶为起始物料，经格氏、迈克尔加成、成盐反应得到盐酸地芬尼多[4]；该合成路线操作简便，主要缺点是起始物料3-氯丙烯沸点较低，运输和储存有一定风险，此外烯丙基的格式试剂容易发生自身偶联。
Figure 2 盐酸地芬尼多的合成路线2
3)以1，3-溴氯丙烷、哌啶、二苯甲酮为起始物料，经缩合、格氏、成盐反应得到盐酸地芬尼多[5]。该合成路线原料廉价易得，储存方便，实验操作简单，每一步的收率较高，最适合工业生产。本文主要采用路线3来合成盐酸地芬尼多，反应式如下所示：
Figure 3 盐酸地芬尼多的合成路线3
现有文献对盐酸地芬尼多杂质的研究报道较少。贾玉香〗等研究了中间体 N-(3-氯丙基)哌啶的合成，用 1,3-二溴丙烷代替 1,3-溴氯丙烷合成了杂质 1,3-二(1-哌啶基)丙烷。曹凤习等制备出烯化合物精制品，可用于盐酸地芬尼多原料及其制剂有关物质检查中杂质烯化合物的定量测定。
1,3-二(1-哌啶基)丙烷
地芬尼多烯化物
目前报导的文献均未对盐酸地芬尼多游离碱中的杂质进行研究和分析，对其质量标准的建立缺乏理论依据。针对该问题，本文对盐酸地芬尼多游离碱的合成及其关键杂质进行了研究。
1 实验部分
1.1主要仪器与试剂
1.1.1主要仪器 400型核磁共振(bruker arx-400)，Agilent1290HPLC-6470MS(安捷伦公司)，Waters e2695高效液相色谱(Waters公司)
1.1.2主要试剂 1,3-溴氯丙烷(山东道可化学有限公司)、六氢吡啶(上海元强化工有限公司)、二苯甲酮(江阴宇兴化工有限公司)、四氢呋喃(上海金锦乐实业有限公司)
1.2实验方法
2 结果与讨论
从地芬尼多游离碱得HPLC结果来看，产品中主要有两个较大得杂质峰，首先从合成路线分析：反应体系中存在多余的中间体产物的格氏水解产物N-丙基哌啶，该物质常温呈现为液态，经过水洗、过滤操作极易除去。其次通过起始物料定位发现，游离碱中还有少量未参与反应的二苯甲酮，最后一个未知杂质则是我们主要研究的对象。
Figure 4 地芬尼多游离碱、二苯甲酮及二苯甲醇对照的HPLC图
通过对反映机理的推测：在反应过程中，二苯甲酮空间位阻较大，格氏试剂难以快速的与羰基进行加成，由于格氏试剂Mg+能够与羰基发生配位，羰基的电荷转移至格氏试剂的α碳上，然后再通过H负离子的转移进攻羰基，实现羰基还原成醇。我们推测该未知杂质可能为二苯甲酮还原产物二苯甲醇。
Figure 5 二苯甲醇可能产生的机理
通过自制二苯甲醇实验(二苯甲酮直接用硼氢化钠还原制备)，得到了高纯度(100%)的目标化合物，该化合物进行HNMR(Figure 4)和MS(Figure 5)结构表征,确认为二苯甲醇。然后将自制的二苯甲醇进行HPLC定位，确认了地芬尼多游离碱中较大的杂质即为二苯甲醇杂质。
Figure 6 自制二苯甲醇的1HNMR图谱
Figure 7 自制二苯甲醇的MS图谱
为抑制地芬尼多游离碱中二苯甲醇杂质的生成，根据该杂质产生的机理，主要考察了反应温度及加入金属配位剂对反应结果的影响。结果如下所示：
Table 1 不同反应条件对地芬尼多游离碱质量的影响序号反应温度(℃)主峰纯度二苯甲醇含量二苯甲酮残留.51%2.32%0.8%.43%6.53%0.85%.25%12.46%0.79%.32%2.54%0.83%
从上表中结果可以看出：温度对二苯甲醇杂质的生成有很大的影响(entry 1、2、3)，随着反应温度的升高，二苯甲醇含量显著升高，这可能是由于反应温度升高，一方面使得C-H键的断裂更加容易，有助于H负离子的转移而进攻羰基；另一方面由于产生的副产物3-哌啶基丙烯更容易从反应体系中脱离出来，导致反应朝正向进行。第二个因素考察了加入金属配位剂LiCl的影响(entry 4)，在二苯甲酮/THF溶液中加入催化量(1%mol)的LiCl，加入LiCl是为了避免格氏试剂Mg+与二苯甲酮配位，抑制H负离子转移，但是从结果来看，金属配位剂对反应的影响基本可以忽略。因此，反应温度是影响二苯甲醇杂质大小的关键因素。60℃左右是最佳反应温度。
上一篇：画眉石乌金煤
下一篇：没有了
